O núcleo expositivo principal do Museu Pio XII intitula-se “Um Museu, uma História” e encontra-se instalado no piso principal do edifício. Debruçando-se fundamentalmente sobre as coleções de arqueologia e arte sacra recolhidas pelo Cónego Luciano Afonso dos Santos, nela se apresentam vestígios da ocupação humana na região minhota, desde o paleolítico, passando pelo neolítico e pelas épocas romana, suévica e visigótica. 

Ao longo do percurso dedicado à arqueologia pode apreciar-se um riquíssimo espólio em lítica, em cerâmica, em vidro, em bronze e ferro, numismática e em ourivesaria. Na Sala dos Arcos expõe-se o núcleo da pré e proto-história, que reúne um conjunto de objetos recolhidos pelo Cónego Luciano Afonso dos Santos nos distritos de Braga e Viana do Castelo, ainda antes da criação da Unidade de Arqueologia da Universidade do Minho. Desde o Paleolítico ao Neolítico, terminando já na Idade do Ferro, este núcleo exibe um conjunto de objetos recolhidos em povoados desse período, entre utensílios e fragmentos osteológicos.

Segue-se um extenso corredor devotado à romanização e era cristã. O grande destaque deste setor da exposição são as cerâmicas encontradas no território bracarense. Sobressai um mosaico com motivos marinhos, perfeitamente preservado, resultado das escavações promovidas em 1968 no vizinho claustro do Seminário Conciliar de S. Pedro e S. Paulo. Mas também merecem referência as estelas romanas, além de fragmentos de colunas e capitéis visigóticos. Também se podem contemplar marcos miliários, aras votivas, sarcófagos. Fazem igualmente parte da exposição inúmeras moedas. Nesta coleção integram-se alguns elementos posteriores à romanização como uma pia batismal gótica, uma cruz vazada, capitéis…

A coleção de Arte Sacra é introduzida com uma pequena sala dedicada à devocionária, que reúne uma coleção de crucifixos. Segue-se a Sala do Têxtil e Ourivesaria. A derradeira etapa do percurso “Um Museu, Uma História” é dedicada à escultura e pintura, onde se expõem três dezenas de peças, colhidas por entre a vasta diversidade que o Museu possui.